Entrada viral y patogénesis

Investigator Responsable:

El objetivo central de mi investigación es el de lograr entender los mecanismos celulares y moleculares que dirigen la interacción inicial entre el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y la superficie celular y cómo estos mecanismos afectan la citopaticidad y patogenicidad inducida por VIH en cultivos celulares y en vivo.

Tres áreas de investigación se derivan de este objetivo primario:

1. Nuestro trabajo se inicia con el estudio del modo de acción de compuestos con actividad antiviral que tienen la capacidad de inhibir las etapas tempranas de ciclo de replicación del VIH. El virus debe unirse a receptores expresados en la membrana celular para iniciar su ciclo de replicación y esto, a su vez, puede ser utilizado como diana para intervenir su replicación. La unión del VIH a la superficie celular, la interacción con sus receptores y coreceptores y la fusión de las membranas viral y celular son coordinados por el complejo glucoprotéico gp120/gp41. Muchos aspectos de la biología del VIH pueden esclarecerse por medio del estudio de las propiedades antivirales de compuestos que inhiben dichos mecanismos. Un aspecto notable de nuestro trabajo ha sido el desarrollo de cepas de VIH resistentes a compuestos que inhiben la unión entre el virus y la célula, la unión a receptores de quimiocinas o la fusión dependiente de gp41. El desarrollo de cepas resistente ha esclarecido algunos de los aspectos del modo de acción de estos compuestos estableciendo los determinantes moleculares que confieren resistencia a las drogas y afectan la capacidad de replicación del virus, su tropismo a distintos tipos celulares y su patogenicidad. Nuestro trabajo con estos compuestos antivirales nos ha permitido, a su vez, iniciar, en colaboración con grupos locales e internacionales, un modesto programa de evaluación y desarrollo de compuestos antivirales que se encuentra en proceso de expansión.

2. Las glucoproteínas de la envoltura del VIH gp120/gp41 (env) son un factor determinante de la patogenicidad del VIH. Las células CD4+ y CD8+ mueren por mecanismos directos e indirectos, algunos de los cuales pueden ser inducidos por las proteínas de la envuelta mediante señales intracelulares que predisponen a la célula a una infección productiva o activan mecanismos de defensa que llevan a la muerte celular. Intentamos identificar estos mecanismos que promueven la replicación viral o la muerte celular a través del uso de RNAs de interferencia y el cultivo de células primarias susceptibles a la infección por el VIH.

3. La evolución del VIH es rápida generando la adaptación del virus a su hospedador. Eventualmente, la evolución del VIH genera la aparición de cepas virales con una capacidad de replicación acelerada, un tropismo expandido a distintos tipos celulares y una mayor patogenicidad. Sin embargo, muchos de estos cambios parecen permanecer impedidos durante un largo período de latencia de la infección aunque, en un momento determinado, aparecen por razones aún no esclarecidas. La tercera área de nuestro trabajo intenta identificar aquellos factores del organismo humano que contienen la patogenicidad del VIH y la expansión del tropismo viral durante largos períodos de aparente latencia clínica pero que en un momento determinado conllevan a la evolución del VIH hacia cepas de mayor patogenicidad. Estamos desarrollando estudios poblacionales y longitudinales así como ensayos clínicos destinados a evaluar la expresión de coreceptores del VIH, niveles de citoquinas y quimiocinas en pacientes VIH+ y la muerte celular inducida por el VIH en individuos bajo tratamiento antirretrovirales ya aprobados o experimentales que inhiben el proceso de fusión virus-célula. [Arriba]