Variabilitat genètica del VIH

Investigator Responsable:

El virus de la immunodeficiència humana (HIV) muta a una taxa elevada degut a l’absència de una activitat efectiva de correcció de còpia a la seva transcriptasa reversa. És ben conegut que els eixams de mutants vírics (distribucions de mutants anomenades quasispecies) contenen variants útils. La selecció de variants del virus representa un important mecanisme d’escapament immune, de persistència del virus y de resistència a agents antivirals. L’espectre de mutants és la diana d’acció de la selecció y la deriva aleatòria que determinen l’evolució dels virus a llarg termini. Tot i que els patrons y nivells de variació genètica del VIH han estat ben caracteritzats en les dues darreres dècades, queda encara molt per descobrir. Amb aquest objectiu, estem estudiant les quasispecies del VIH in vivo a una alta resolució per determinar les relacions entre el genotip i fenotip del virus y el seu fitness. Degut a que el processament específic dels polipèptids vírics és una etapa crítica en la replicació i maduració de les partícules víriques infeccioses així com una important diana de l’arsenal terapèutic, la proteasa del VIH ha estat un model d’estudi en el nostre grup en els últims 10 anys. Estem també estimant la distribució dels efectes sobre el fitness causats per mutacions aleatòries (generades in vitro) en la proteasa. L’evolució de les proteïnes naturals és probablement el resultat de la fixació successiva de mutacions individuals, pot per tant ser relevant explorar la tolerància de les proteïnes a substitucions per comprendre millor llur evolució. Recentment hem ampliat aquests estudis a la proteasa NS3/4 del virus de l’hepatitis C (VHC). Aquest virus, del tipus RNA de cadena positiva, es l’agent causal de una infecció hepàtica crònica que afecta al 50% dels individus infectats pel VIH de la nostra Unitat Clínica.

Seguit a la demostració en 2001 de que el mecanisme de silenciament gènic mitjançat per RNA d’interferència (RNAi) es trobava conservat en cèl•lules de mamífer, vàrem decidir explorar la possibilitat de que els RNAis poguessin inhibir específicament la replicació del VIH. Efectivament, tant nosaltres com altres equips vàrem demostrar que els RNAi poden convertir-se en una important i nova aproximació terapèutica al tractament de la infecció pel VIH. En aquests moments estes explorant com el virus pot escapar a la inhibició induïda per RNAi amb l’objectiu de dissenyar estratègies pe reduir l’emergència de virus que escapen a aquesta inhibició.

Una millor comprensió del potencial d’evolució del VIH i el VHC millorarà el desenvolupament de drogues antivirals i vacunes efectives, alhora que permetrà una millor gestió clínica dels pacients infectats pel VIH. patients.