Entrada Viral i Patogènesi

Investigator Responsable:

LL'objectiu central de la meva investigació és el d'entendre els mecanismes cel•lulars i moleculars que dirigeixen la interacció inicial entre el virus de la immunodeficiència humana (VIH) i la superfície cel•lular i com aquests mecanismes afecten la citopaticitat i patogenicitat induïda per VIH en cultius cel•lulars i en viu.

Tres àrees d'investigació es deriven d'aquest objectiu primari:

1. El nostre treball s'inicia amb l'estudi de la manera d'acció de compostos amb activitat antiviral que tenen la capacitat d'inhibir les etapes primerenques de cicle de replicació del VIH. El virus ha d'unir-se a receptors expressats en la membrana cel•lular per a iniciar el seu cicle de replicació i això, al seu torn, pot ser utilitzat com diana per a intervenir la seva replicació. La unió del VIH a la superfície cel•lular, la interacció amb els seus receptors i coreceptors i la fusió de les membranes viral i cel•lular són coordinats pel complex glucoproteic GP120/GP41. Molts aspectes de la biologia del VIH poden esclarir-se per mitjà de l'estudi de les propietats antivirals de compostos que inhibeixen dits mecanismes. Un aspecte notable del nostre treball ha estat el desenvolupament de ceps de VIH resistents a compostos que inhibeixen la unió entre el virus i la cèl•lula, la unió a receptors de quimiocines o la fusió depenent de GP41. El desenvolupament de ceps resistent ha esclarit alguns dels aspectes de la manera d'acció d'aquests compostos establint els determinants moleculars que confereixen resistència a les drogues i afecten la capacitat de replicació del virus, el seu tropisme a diferents tipus cel•lulars i la seva patogenicitat. El nostre treball amb aquests compostos antivirals ens ha permès iniciar, en col•laboració amb grups locals i internacionals, un modest programa d'avaluació i desenvolupament de compostos antivirals que es troba en procés d'expansió.

2. Les glucoproteïnes de l'embolcall del VIH GP120/GP41 (env) són un factor determinant de la patogenicitat del VIH. Les cèl•lules CD4+ i CD8+ moren per mecanismes directes i indirectes, alguns dels quals poden ser induïts per les proteïnes de l'embolcall mitjançant senyals intracel•lulars que predisposen a la cèl•lula a una infecció productiva o activen mecanismes de defensa que duen a la mort cel•lular. Intentem identificar aquests mecanismes que promouen la replicació viral o la mort cel•lular a través de l'ús de RNAs d’interferència i el cultiu de cèl•lules primàries susceptibles a la infecció pel VIH.

3. L'evolució del VIH és ràpida generant l'adaptació del virus al seu hoste. Eventualment, l'evolució del VIH genera l'aparició de ceps virals amb una capacitat de replicació accelerada, un tropisme expandit a diferents tipus cel•lulars i una major patogenicitat. No obstant això, molts d'aquests canvis semblen romandre impedits durant un llarg període de latència de la infecció encara que, en un moment determinat, apareixen per raons encara no esclarides. La tercera àrea del nostre treball intenta identificar aquells factors de l'organisme humà que contenen la patogenicitat del VIH i l'expansió del tropisme viral durant llargs períodes d'aparent latència clínica però que en un moment determinat comporten a l'evolució del VIH cap a ceps de major patogenicitat. Estem desenvolupant estudis poblacionals i longitudinals així com assajos clínics destinats a avaluar l'expressió de coreceptors del VIH, nivells de citoquines i quimiocines en pacients VIH+ i la mort cel•lular induïda pel VIH en individus sota tractament antirretrovirals ja aprovats o experimentals que inhibeixen el procés de fusió virus-cèl•lula.